“中国特色”肝癌病因多为 HBV 感染，总体的 5 年生存率较低，特别是中晚期肝癌。靶向治疗药物的飞速发展，已大幅度提高肝癌患者的总体生存率，仑伐替尼的问世无疑是中晚期肝癌患者的希望。近期，周新民教授聚焦“中国特色”肝癌，分享仑伐替尼在 HCC 治疗中的优势，现将精彩内容整理成文，以飨读者。
挑战：中国特色的 HCC 治疗现状尚不乐观
对比其他国家，HBV 感染是中国肝癌发生的主要原因。中国肝癌患者 5 年总体生存率在十年间有所提高，但迄今仅为 12.1%，且远低于全部癌症的平均生存。中国肝癌患者术后 5 年生存率也有所提高，但仍不尽如人意，特别是中晚期肝癌患者，5 年生存率仅 20% 左右。
原发性肝癌患者肝切除术后 5 年复发率高达 60%—70%，甚至超过 80%；具有高危因素（血管侵犯／转移）的患者，5 年复发率更高；5 年复发率越高的患者，5 年生存率越低。
针对 HCC 的药物研发，中国一直在努力，现阶段总体目标是到 2030 年实现总体癌症5 年生存率提高 15%。肝癌的总体治疗目标是延长患者总生存期（OS），并最大限度地改善患者的生存质量。客观缓解率（ORR）与 OS 呈相关性，可作为替代终点，预测患者的 OS。ORR 对中晚期肝癌患者转化治疗的意义重大，ORR 越高，R0 切除率越高，手术机会更多，有助于延长生存希望。
崛起：仑伐替尼是继索拉非尼之后的一线靶向新希望
SHARP 和 Oriental 两大研究均显示，采用索拉非尼治疗不可手术的晚期 HCC，能够显著延长患者的 OS，开启了晚期 HCC 患者靶向治疗的“大门”。然而，索拉非尼针对HCC 患者的生存优势并不明显，晚期 HCC 一线靶向药物临床研究的脚步从未停止。
仑伐替尼是一种新型的口服靶向药物，抑制 VEGFR／FGFR／PDGFR／RET／KIT，从而抑制血管生成、抑制肿瘤生长、调节肿瘤免疫微环境。国内外最新指南一致推荐仑伐替尼一线靶向治疗 HCC，用于肝功能 Child-Pugh A／B 级，可伴肝外转移、血管侵犯、肿瘤数量≥4 个的Ⅱb 期、Ⅲa 期、Ⅲb 期。
2020 年 CSCO 原发性肝癌诊疗指南提出：仑伐替尼是晚期 HCC 一线治疗策略的选择，用于肝功能 Child-Pugh A／较好的 B 级（≤7 分）患者。2021 年肝癌转化治疗中国专家共识提出：仑伐替尼是转化治疗的基础靶向药，让更多的中晚期肝癌患者得到手术治疗的机会。同时，“T+A”联合方案可作为不可切除 HCC 的一线治疗方案；PD-1或 PD-L1 单抗联合仑伐替尼或安罗替尼的疗法也可作为替代方案。2020 年《肝细胞癌肝切除术后复发预防和治疗中国专家共识》推荐仑伐替尼用于术后复发患者一线治疗。
循证：仑伐替尼治疗 HCC 的疗效和安全性
（一）疗效
REFLECT 研究总人群分析：一线仑伐替尼疗效非劣效于索拉非尼，主要终点 mOS 有延长趋势（仑伐替尼 13.6 个月，索拉非尼 12.3 个月），但呈非劣效性。次要终点无疾病进展（PFS）显著延长（仑伐替尼 7.4 个月，索拉非尼 3.7 个月），并降低疾病进展风险 34%，ORR 显著提高。
中国亚组分析提示：仑伐替尼对中国患者疗效更佳，中位 OS、PFS（仑伐替尼 7.3 个月，索拉非尼 3.6 个月）、疾病进展时间（TTP）、ORR 显著优于索拉非尼，对 HBV 阳性的中国 HCC 患者获益明显。
Keynote-524 研究提示：仑伐替尼+帕博利珠单抗用于一线治疗不可切除的 HCC，mOS 达22 个月，mPFS 达 9.6 个月，ORR 达 46%。Study117 研究提示：仑伐替尼+纳武利尤单抗一线治疗晚期 HCC，ORR 达 66.7%，疾病控制率（DCR）达 91.7%，临床获益率（CBR）达 70.8%。
靶免联合研究：TKI+抗 PD-1 抗体成功助力 15.9% 肝癌患者实现转化治疗。仑伐替尼+抗 PD-1 抗体成功实现转化治疗，ORR 为 45.5%，DCR 为 81.8%，转化成功率为 42.4%，实际手术率为 30.3%。LTHAIC 研究：仑伐替尼+特瑞普利单抗+HAIC 三联治疗晚期 HCC，ORR 达 66.7%，疗效远超指南推荐的一线治疗方案。
2021 ASCO 仑伐替尼联合 AK104 一线治疗肝癌结果提示：ORR 达 44.4%，DCR 达 77.8%，mPFS 未达到，需更长时间随访，进一步评估反应持久性。2021 ESMO 关于仑伐替尼联合KN046 治疗晚期不可切除或转移性 HCC 研究提示：ORR 达 76.2%，DCR 达 95%。中国回顾性研究：仑伐替尼＋特瑞普利单抗+HAIC 三联治疗相比仑伐替尼一线单药获得更长PFS 和 OS、更高 ORR、转化切除率达 12.7%。
HCC 未来治疗的前景：其一，药物敏感性生物标志物，包括基因组驱动疗法的可行性、RCT 的回顾性生物标志物分析、PDC、PDO 和 PDX 在个体化治疗中的作用；其二，抵抗机制，ctDNA 动态监测和早期预测、CTC－单细胞测序以破译肿瘤进化、多组学；其三，联合治疗，靶向药物的可选处方顺序、治疗线的选择、与局部区域疗法相结合的证据；其四，多模式治疗，初始不可切除的晚期 HCC 的转换、术后辅助治疗、启动治疗和停药的时机。
（二）安全性
REFLECT 研究安全性分析：全球与中国亚组安全性数据趋于一致，仑伐替尼与索拉非尼安全性相当，且仑伐替尼治疗持续性久。高血压是最常见不良事件，均安全可控。真实世界研究进一步证实了一线仑伐替尼治疗对 HBV 阳性的中国 HCC 患者安全性。Keynote-524 研究提示：仑伐替尼+帕博利珠单抗一线治疗不可切除 HCC 安全性可控，未见非预期不良反应。Study117 研究提示：仑伐替尼+纳武利尤单抗一线治疗不可切除HCC ≥3 级不良事件发生率为 60%，常见 AST 升高、蛋白尿。
总结
肝癌长生存之路漫漫，仑伐替尼是一种口服多靶点激酶抑制剂，中晚期 HCC 患者的一线用药，在原发性肝癌的治疗中显示了良好的有效性及安全性，为 HCC 患者带来了新的希望。以仑伐替尼为基础的联合治疗方案疗效显著，大大增加晚期肝癌患者转化成功的机会，进一步延长晚期肝癌病人的生存。以上内容由空军军医大学西京医院周新民教授在学术会议上分享，本文为会议内容整理而成的专业综述，涉及靶向药物与免疫药物的联合应用进展，供读者参考。
